Quando questo papa salì al trono, a 77 anni, il mondo cattolico era funestato da fiere lotte fra protestanti e cattolici e dalle rivalità fra Carlo V e Francesco I. Difficile quindi era il compito del pontefice. Per pacificare gli animi, Paolo III pensò di riunire i principi cristiani in solenne concilio, a Mantova, ma il progetto fallì, e gli fu possibile soltanto d'indurre Carlo V e Francesco I a concludere, a Nizza, una tregua decennale. Con questa pacificazione, il papa avvantaggiò anche suo nipote Ottavio, al quale ottenne la mano di Margherita d'Austria, figlia naturale di Carlo V e vedova di Alessandro de' Medici.
Mentre Paolo III pensava di riunire l'ideato concilio a Vicenza, i cattolici e protestanti di Germania tenevano una dieta a Norimberga e Carlo V ne indiceva un'altra in Ratisbona. Questa tuttavia non raggiunse l'intento desiderato; onde, d'accordo con Carlo V, il papa pubblicava una bolla indicando Trento come luogo di convocazione; ma non riuscì ad aprire il concilio se non nel 1545, e anche allora con scarso risultato. Due anni dopo, per timore della Germania e perché fosse più sentito l'influsso della curia romana, pensò di trasportare la sede del concilio a Bologna, ma poi dovette sospenderlo indefinitamente. Carlo V intanto sollevò un tumulto, nel quale venne ucciso Pier Luigi Farnese, figlio del pontefice (che era stato ammogliato prima di entrare negli ordini), da questo investito della signoria di Parma e Piacenza. Carlo V occupò questa città. Paolo III fu uno dei pontefici maggiormente tacciati di nepotismo. Ma d'altra parte ebbe molte benemerenze: accordò protezioni ai dotti e ai letterati, abbellì Roma con vie nuove e fontane, come la Paolina, restaurò la basilica Lateranense, costruì la Cappella Paolina e fece ornare di dipinti la Cappella Sistina. Da lui, la moneta, prima detta giulio prese il nome di paolo. Morì il 10 novembre 1549, lasciando varia fama di sè.
Sepolto a Roma, San Pietro