Nato a Napoli da famiglia nobilissima, entrò giovane nella carriera ecclesiastica e gli vennero affidati importanti uffici diplomatici. Però, nel 1524 rinunciò ad ogni carica ed ad ogni titolo per fondare insieme con S. Gaetano l'ordine dei Teatini. Fu fatto cardinale da Paolo III nel 1536, e nella tarda età di 79 anni venne eletto papa.
Il suo pontificato, sebbene breve è giustamente annoverato fra i più tristi che si ricordino.
Infatti la politica papale fu allora intesa a sostituire in Italia l'egemonia francese a quella spagnola. Per conquistare il regno di Napoli, Paolo IV fece lega con Enrico II re di Francia. Questi inviò in Italia con un esercito il duca di Guisa, ma unico effetto di tale spedizione fu la devastazione del regno di Napoli, essendo stato richiamato il duca per fronteggiare l'invasione inglese. Per la sua alterigia e la sua politica infida, questo papa fu avversato dai principi del suo tempo, e così inviso al popolo pel favore e l'incremento dato all'Inquisizione e per le azioni nefande de' suoi nepoti, che alla sua morte la statua di lui venne gettata nel Tevere.
Sepolto a Roma, Santa Maria sopra Minerva.