L'elezione di Maffeo Barberini, cardinale arcivescovo di Nazaret, nato a Firenze nel 1558, avvenne il 6 agosto 1623, preceduta da avvenimenti deplorevoli. La cittadinanza di Roma si divise in fazioni per manifestare la sua volontà, e nelle vie si moltiplicarono tumulti, con violenze d'ogni sorta e omicidi. Anche i cardinali erano divisi e si narrò che alcuni di essi morissero avvelenati. Appena eletto, il Barberini, che assunse il nome di Urbano VIII, si dimostrò contrario a Filippo IV di Spagna, e provocò acerbe critiche per il suo nepotismo ad oltranza. Poco dopo rinnovò la bolla In coena Dominis e condannò la dottrina di Giansenio. Tendendo ad aumentare i domini papali, riuscì ad unire agli Stati della Chiesa il ducato di Urbino, ma non potè ottenere i risultati desiderati mettendosi in lotta con il duca di Parma per il possesso del ducato di Castro. Protestò contro la politica del cardinale Richelieu relativamente all'alleanza della Francia con Gustavo Adolfo e i protestanti di Germania. Si occupò, non certo spassionatamente, di questioni relative al potere spirituale e temporale dei papi. Lasciò poesie latine molto apprezzate, raccolte sotto il titolo di Poemata (1640), alle quali furono aggiunte più tardi alcune sue poesie italiane.
Cessò di vivere il 29 luglio 1644, e gli successe Innocenzo X.
Sepolto a Roma, San Pietro