Nato a Utrech (1459), fu precettore, poi ministro di Carlo V, e inquisitore generale di Spagna. Venne eletto papa alla morte di Leone X, malgrado la sua nazionalità straniera e l''umiltà delle sue origini. Appena salito al trono, cercò ma senza successo di realizzare riforme nella Santa Sede, di arrestare, in Germania, i progressi di Lutero, di mantenersi estraneo alle divisioni politiche dei principi cristiani e di riconciliare Carlo V e Francesco I, unendoli in una spedizione contro i Turchi. Non dimostrò grandi qualità, fu modesto, semplice di costumi e nemico di tutti gli abusi della corte papale; ma non fu amato, in Roma (benché fosse assai caritatevole) perchè giudicato troppo austero e non riuscì a governare bene gli Stati pontifici. Protesse le scienze e le arti; dettò per la sua tomba questo epitaffio:
Adrianus VI hiv situs est, qui nil sibi infelicius in vita quam quod imperare duxit.
Sepolto a Roma, Santa Maria dell'Anima.