Nacque a Corsignano nel Senese, morì ad Ancona il 14 agosto 1464. E' considerato come uno dei migliori umanisti del suo tempo. ancora laico, fu segretario del concilio di Basilea, dell'antipapa Felice V e dell'imperatore di Germania Federico III. Nel 1445, diresse per conto del papa Eugenio IV i negoziati che fecero ritornare la Germania all'obbedienza a questo pontefice. Entrò negli ordini soltanto verso il 1447. Papa Niccolò V lo nominò vescovo di Trieste (1448), poi di Siena (1450), Calisto III, cinque anni dopo, lo fece cardinale.
Salito al trono pontificio nel 1458, cercò di formare una lega di tutti i principi europei contro i Turchi, riunì in congresso, a Mantova, i rappresentanti dei principali sovrani d'Europa, e ottenne che fosse votata una specie di crociata contro il sultano Maometto II (1459); ma questo progetto non ebbe seguito. Canonizzò Santa Caterina da Siena; ottenne dal re di Francia Luigi XI l'abrogazione della Prammatica Sanzione (1461), poi ritornò al suo progetto favorito e diresse un nuovo appello ai principi contro i Turchi, impegnandosi ad imbarcarsi egli stesso sulla flotta cristiana, ma la morte troncò i suoi sforzi per realizzare codesta spedizione.
Lasciò parecchie opere, fra le quali un romanzo profano in latino: Eurialo e Lucrezia, cha aveva scritto mentre era laico e che poi sconfessò, come pure il De gestis conciliis Basileensis commentarium, ostile alla supremazia papale. Rimasero inoltre di lui alcuni libri storici e geografici, dei Discorsi e una raccolta di Lettere, preziosa per la storia.
Sepolto a Roma, Sant'Andrea della Valle