Eletto il 30 gennaio 1592, a cinquantasei anni, assolse dalla scomunica Enrico IV di Francia (1595) e contribuì alla conclusione del trattato di Vervins (1598). Le dottrine del gesuita Molina tenevano allora agitati gli spiriti e Clemente VIII si adoperò invano per far cessare quell'agitazione fra i credenti. Con Enrico IV progettò segretamente un'alleanza di tutti i principi cristiani contro i Turchi.
Morì il 5 marzo 1605. Venne accusato di nepotismo.
Sepolto a Roma, Santa Maria Maggiore.