Durante il suo pontificato, S. Simplicio vide la fine dell'impero d'Occidente e il principio della dominazione della nazioni settentrionali in Italia, ed iniziò l'azione dei papi tendente ad unire alla loro autorità ecclesiastica il potere temporale sulla città di Roma, dove già regnavano indirettamente da quando gl'imperatori d'Occidente avevano trasportata la loro sede a Ravenna.
Questo papa cercò di rendersi gradito ai re Odoacre e Teodorico, contemporaneamente continuò a sostenere la necessità di limitare i poteri dei patriarchi di Costantinopoli, di Alessandria e di Antiochia, contribuendo così a far nascere fra quelle diverse Chiese, uno scisma che durò poi fino al pontificato di Ormisda.