Leone fu scelto da papa Zosimo per recare ai vescovi d'Africa la condanna contro gli eretici Celestio e Pelagio. Creato cardinale da papa Bonifacio I, difese l'innocenza di Sisto III davanti all'imperatore Valentiniano III, e nelle Gallie pose pace fra i due capi dell'esercito romano Ezio e Albino. Venne eletto papa mentre l'eresia di Eutiche agitava l'Oriente. Flaviano, patriarca di Costantinopoli, dopo aver condannato quell'eresiarca, sottopose al papa gli atti del sinodo che aveva possieduto. Leone li approvò, e spedì a Costantinopoli una lettera dogmatica sull'unità di persona e la dualità di natura in Gesù Cristo, la quale rimase famosa nella storia della Chiesa.
L'imperatore Teodosio II favoriva Eutiche, e gli eretici parvero trionfare in un sinodo tenuto ad Efeso, nel quale dichiararono scomunicato papa Leone I (449). Ma il concilio ecumenico di Calcedonia fu pienamente favorevole al pontefice. Nel 452, Attila, re degli Unni, si era avanzato sotto le mura di Roma, abbandonata da Valentiniano III; Leone mosse incontro al barbaro e lo indusse a ritirarsi. Tre anni dopo, il pontefice non poté impedire ai Vandali di saccheggiare Roma, ma ottenne che la vita degli abitanti fosse risparmiata.
Di Leone I rimasero parecchie opere importanti e un numero rilevante di epistole, nelle quali si ammira la nobiltà dell'espressione, unita alla chiarezza e all'energia del pensiero.