Successo a Felice III il giorno 1 marzo 492, Gelasio I presiedette in Roma nel 494 il concilio nel quale fu redatto il famoso decreto che porta il suo nome e che distingue i libri sacri accettati dalla Chiesa cattolica, da quelli che la Chiesa considera come apocrifi. In quello stesso concilio, venne affermata la supremazia della chiesa di Roma su tutte le altre. Gelasio I combatté i pelagiani di Dalmazia e ristabilì nelle loro sedi i vescovi ch'erano stati scacciati durante le guerre di Teodorico contro Odoacre. Sostenne inoltre una controversia con gli eretici Nestorio ed Eutiche. Gli viene attribuito un sacramentario romano, un manoscritto del quale fu ritrovato e pubblicato, nel 1680. Lasciò parecchie lettere, importanti per la storia del suo tempo.