Nato a Cahors (Francia), fu vescovo di Fréjus, arcivescovo di Avignone e di Porto. Venne eletto papa a Lione, dopo una sede vacante di due anni. Scelse Avignone per propria residenza. Fece pubblicare le costituzioni di Clemente V col titolo di Clementine. Avvertito di una cospirazione tramata contro la sua vita, ne fece arrestare il principale autore, Géraut, vescovo di Cahors, che venne arso vivo. Mise pace nell'ordine dei Francescani, diviso in due partiti. Rimasta vacante la corona imperiale in Germania, e disputandosela Ludovico di Baviera e Federico d'Austria, Giovanni XXII si riservò di decidere fra i due competitori. Federico depose le armi, ma Lodovico, senza aspettare l'approvazione del papa, assunse il titolo di re di Roma. Scomunicato per questo fatto, scese in Italia, occupò Roma, si fece incoronare da alcuni vescovi destituiti, oppose a Giovanni XXII l'antipapa Nicola V, eletto dai Ghibellini di Lombardia. Stavano coi Ghibellini Castruccio Castracani, Cane della Scala, i visconti di Milano e i Colonna di Roma; coi Guelfi e col papa Giovanni, Roberto di Napoli. L'imperatore bàvaro dovette ritirarsi dall'Italia, e i legati del papa furono riammessi in Roma. Durante questo pontificato il diritto di eleggere i vescovi venne tolto al clero e al popolo e fu avocato al papa.
Giovanni XXII, ch'era stato medico, lasciò trattati latini su questioni di medicina e numerose Lettere.
Sepolto ad Avignone, Cattedrale