Nato a Milano nel 1499, fu eletto papa, per acclamazione il 26 dicembre 1559, dopo esser stato arcivescovo di Ragusa sotto Paolo III e legato pontificio sotto Giulio III. Fu suo primo atto il consegnare alla giustizia i nipoti del suo predecessore, accusati di concussioni e di omicidi, e di farli condannare a morte. Nel 1560 riconvocò il concilio di Trento, sospeso dal 1552, e dopo la chiusura di esso (1552) ne confermò ed applicò i decreti. Restaurò gli ordini di Malta e di San Lazzaro, pose freno al lusso e ai privilegi di cardinali, fondò in Roma una stamperia che affidò a Paolo Manuzio, aprì nuove strade, fortificò ed abbellì Ancona, Ostia e Civitavecchia. Morì assistito da san Filippo Neri e da Carlo Borromeo, suo nipote e suo principale consigliere.
Sepolto a Roma, Santa Maria degli Angeli.