Nobile romano, fu uditore di rota, nunzio a Napoli e datario di legazione in Francia e in Spagna. Eletto papa nel 1644, pubblicò una bolla contro i cardinali che non risiedevano negli Stati pontifici, colpendo anche il cardinale Mazarino, che si difese deferendo la bolla al Parlamento e minacciando Avignone. In discordia col duca di Parma per la nomina del vescovo di Castro, Innocenzo X spogliò il duca di quel principato, ed essendo stato assassinato il vescovo da lui eletto, fece incendiare la città di Castro. Favorì la spedizione del duca di Guisa a Napoli, ma il cardinale Mazarino la fece fallire. Poi il pontefice protestò invano (1648) contro le clausole del trattato di Vestfalia, che pronunciavano la laicizzazione dei beni ecclesiastici nella Germania protestante. Condannò nel 1653, mediante la bolla Cum occasione, le cinque proposizioni di Giansenio. Gli venne rimproverata una eccessiva indulgenza per la condotta scandalosa di sua cognata donna Olympia, che forse fu sua amante e che governò la Chiesa in vece sua, aiutata dal primo ministro cardinale Panzirolo. Protesse le arti; cessò di vivere nel 1655.
Sepolto a Roma, Sant'Agnese