Nato a Cesena nel 1717, morto in Francia, a Valence, il 29 agosto 1799. Clemente XIV lo fece cardinale nel 1773. Fu eletto papa due anni dopo. All'inizio del suo pontificato, realizzò riforme, incoraggiò l'agricoltura, continuò a far prosciugare le paludi Pontine e organizzò il Museo Vaticano. Nel campo politico ebbe contrasti con l'imperatore d'Austria Giuseppe II, col granduca Leopoldo di Toscana e col re di Napoli, o meglio col ministero di questo, Tanucci, che lungamente lo provocò attraverso negoziati i quali poi finirono con un accordo.
Scoppiata la rivoluzione francese, il nunzio fu scacciato, Avignone fu occupata e tutti i beni ecclesiastici in Francia furono dichiarati beni nazionali. Pio VI tentò d'infrenare la corrente innovatrice, ma venne da essa travolto. Cercò di conservare rapporti con la Francia, che mantenne a Roma un incaricato d'affari. Ma questo, Ugo Basville fu assassinato durante un tumulto popolare, e allora il Direttorio fece invadere il territorio pontificio. Bonaparte s'impadronì di Bologna e costrinse il papa ad accettare il trattato per lui disastroso, di Tolentino (1797). Un altro assassinio nelle vie di Roma, quello del generale Duphot, rappresentante del governo francese, provocò la caduta del potere temporale e la proclamazione della repubblica nella città dei papi. Arrestato dal generale Berthier (1798), Pio VI fu condotto successivamente a Siena, a Firenze, a Torino, poi tradotto in Francia (aprile 1799), dove morì alcuni mesi dopo.
Il Primo Console fece rendere onori solenni alla salma del pontefice, e premise, dopo due anni, ch'essa venisse trasferita a Roma.
Sepolto a Roma, S.Pietro.