Si occupò specialmente delle conversioni in Germania, dove mandò S. Bonifacio. Ristabilì il monastero di Monte Cassino e fece restaurare molte chiese di Roma. Combattè, in Oriente, l'eresia degli Iconoclasti. L'imperatore Leone Isauro che li favoriva fu due volte scomunicato dal pontefice, e per vendicarsene cercò di farlo assassinare, e poi armò contro di lui l'esarca di Ravenna e il duca di Napoli. Questo papa fu pure minacciato dai Longobardi, e si narra che quanto Luitprando si presentò col suo esercito alle porte di Roma, Gregorio, andatogli incontro, lo persuadesse con la sua eloquenza a deporre le armi.
Di Gregorio II rimasero quindici Lettere di grande importanza storica.