Veneziano di famiglia nobile, entrò giovane negli ordini ecclesiastici e dallo zio materno papa Eugenio IV fu nominato arcidiacono di Bologna, poi protonotario apostolico e infine cardinale. Pio II lo nominò vescovo di Padova nel 1459. Si diede tosto a lottare contro la potenza ottomana, alleandosi, per debellarla, con lo Scanderberg, coi Paleologhi e con Caterina di Bosnia. Nel 1466, per aiutare l'imperatore di Germania, scomunicò e depose, quale seguace di Huss, Giorgio Podiebrach, re di Boemia. Strinse poi un'alleanza (1470) con tutti i principi italiani contro i Turchi.
Con una costituzione, stabilì che l'anno santo venisse celebrato ogni 25 anni, come avviene tuttora. Protesse i letterati, procurò al popolo di Roma feste e divertimenti. Morì di apoplessia, o, come vogliono molti di indigestione, la notte del 25 luglio 1471.
Sepolto a Roma, San Pietro.