Nacque il 22 luglio 1414 a Celle presso Savona. Vestito l'abito francescano, si addottorò a Padova, poi professò a Bologna a Pavia, a Firenze, e salì rapidamente fino ai più alti gradi della gerarchia acclesiastica, finché fu eletto papa il 9 agosto 1471, sotto il nome di Sisto IV. Uno dei suoi primi atti come pontefice consisté nel dare la porpora cardinalizia ai suoi nipoti Giuliano Della Rovere (che fu poi papa Giulio II) e Pietro e Girolamo Riario, giovanissimi. Ad altri suoi nipoti diede cariche importanti e signorie negli Stati papali. Riprese con ardore la crociata ideata da Pio II, ma incontrò molti ostacoli e non poté realizzarla. Però, quando i Turchi presero Otranto, ottenne che i principi cristiani si coalizzassero per scacciarli. Per estinguere l'eresia degli Ussiti, nel 1472 riconobbe re di Boemia Mattia d'Ungheria. Investì del ducato di Ferrara Ercole I; stabilì l'Inquisizione in Spagna, celebrò con una gran pompa l'anno santo (1475); eresse in metropoli ecclesiastica Avignone e ne fece primo arcivescovo il nipote cardinale Giuliano Della Rovere. Arricchì la biblioteca Vaticana, che da allora acquistò grande importanza, fece costruire acquedotti per Roma ed ebbe fama di mecenate di letterati ed artisti. Cessò di vivere il 13 agosto 1484, lasciando parecchie opere in latino su argomenti religiosi. Molto fu scritto contro di lui, che fu uomo assai corrotto e sovrano prepotente.
Sepolto a Roma, San Pietro.