Nativo di Genova (1432), figlio di un medico, dovette la sua fortuna al favore di Sisto V, che lo fece cardinale. Eletto dopo un conclave molto agitato, salì sul trono pontificio in circostanze difficili. Il suo regno fu, per tutta la sua durata, turbato dalla guerra che faceva alla Santa Sede il re di Napoli Ferdinando I. Questo principe scomunicato nel 1485, e minacciato di deposizione, concluse col papa (1487) un trattato di pace che violò quasi subito; ma fu costretto a deporre definitivamente le armi nel 1492, per timore di vedere il re di Francia Carlo VIII prendere il partito del papa. Innocenzo VIII concepì il disegno di una grande crociata di tutti i principi cristiani contro i Turchi e si fece consegnare dal Gran Maestro di Rodi, come ostaggio, il principe Zizim, fratello del sultano Bajazet II (1489). Ebbe molti figli, legittimi e naturali, che colmò di ricchezze; i suoi costumi furono oggetto di critiche violente, forse in qualche caso esagerate, e il suo pontificato fu molto variamente giudicato dagli storici.
Sepolto a Roma, San Pietro.