Nacque a Valenza, in Spagna, nel 1431. Fino a venticinque anni, dicesi seguisse la carriera delle armi. Un suo zio fu eletto papa, col nome di Calisto III, e allora egli si decise per la carriera ecclesiastica. Cardinale dal 1456, salì al trono papale l'11 agosto 1492. Fu accusato di aver comprato i voti dei suoi elettori, e la sua vita privata anteriore all'elezione era già stata aspramente stigmatizzata. Si volle sostenere che i cinque figli ch'egli ebbe da Vanozza de' Cattanei, e i più celebri dei quali furono Cesare (il Valentino) e Lucrezia, fossero nati mentre egli esercitava il mestiere delle armi ed in seguito ad un legittimo matrimonio. Ma questa opinione è generalmente respinta, anche dagli scrittori ecclesiastici.
Salito al potere, Alessandro si mostrò amministratore sagace, politico abilissimo, protettore delle lettere e delle arti e amico del popolo, dal quale per qualche tempo fu molto amato. Mosse una guerra inesorabile ai potenti che avevano usurpato territori del papato, e volle fondare dei principati assolutamente devoti all'autorità di Roma. ma nel darli a membri della sua famiglia, sembrò obbedire ad un affetto paterno eccessivo nelle sue conseguenze, non meno che alle ispirazioni di una politica previdente.
Allorché Carlo VIII invase l'Italia, Alessandro VI mostrò di cedere alla forza ed acconsentì a trattare con l'invasore; ma poco dopo entrò in quella lega potente che costrinse Carlo a rivalicare le Alpi (1495). Qualche anno dopo, annullò il matrimonio del re Luigi XII con la pia Giovanna di Francia, e il re, in contraccambio, l'aiutò a riconquistare le città pontificie cadute in possesso dei feudatari delle Romagne. Obbedendo all'ambizione grandissima da cui era animato, perseguitò le famiglie Orsini, Colonna ed altre illustri di Roma, confiscandone i possedimenti a vantaggio de' suoi figli. Concesse ai re di Castiglia e d'Aragona, devoti alla Santa Sede, di vantar diritti su tutte le terre non appartenenti a principi cristiani tanto nel vecchio che nel Nuovo Mondo allora scoperto. Chiamò i Turchi a Napoli contro i Francesi. Protesse Bajazet e si dice ne facesse morire il fratello, giudicato ingombrante.
Morì di malaria, dopo una settimana di degenza, nel 1503, non già avvelenato (come vorrebbe una tradizione della quale anche Voltaire si burlò) da un perfido beveraggio preparato per un cardinale, e che un cameriere avrebbe versato a lui e a Cesare Borgia, per errore o per tradimento.
La fama tristissima che rimase di questo papa fu oggetto di molte discussioni. Si vuole da alcuni critici i quali si dicono spassionati, che gli scrittori protetti dalle famiglie potenti ch'egli colpì, abbiano vendicati i loro protettori con l'inveire contro la memoria di lui, calunniandolo. Sta il fatto che ad Alessandro VI e alla sua famiglia rimase la taccia di avere usato il veleno come arma preferita e di non avere esitato a commettere incesti e delitti d'ogni genere. Ed è certo che quest'uomo, ad un tempo principe e papa, fu un principe assai più che un papa, e che come tale subì l'influenza di un tempo, nel quale il senso morale, sembrò dovunque abolito, mentre si giudicava che in politica tutto fosse lecito; la crudeltà come la perfidia.
Sepolto a Roma, Santa Maria di Monserrato