Figlio di una sorella di Pio II, nacque nel Senese il 9 maggio 1439. Protetto dallo zio, divenne arcivescovo di Siena nel 1460 e cardinale in quello stesso anno. Nel 1471, fu inviato da Paolo II come legato alla Dieta di Ratisbona. Nel 1496, Alessandro VI lo nominò vescovo di Piacenza. Venne eletto pontefice il 22 settembre 1503, morì poche settimane dopo, forse avvelenato per ordine di Pandolfo Petrucci, signore di Siena.
Durante il suo brevissimo pontificato compì delle riforme nella Corte romana, fece arrestare Cesare Borgia ed espulse i francesi dai suoi Stati.
Sepolto a Roma, Santa Maria della Valle.