Cugino di papa Leone X e figlio postumo di quel Giuliano che fu ucciso dalla congiura dei Pazzi, Giulio de' Medici, costretto a fuggire da Firenze nel 1495 per la sollevazione dei Fiorentini contro suo cugino Piero, brigò assai per la sua famiglia. Nel 1512 fu fatto cavaliere di Rodi e gran priore di Capua.
Entrò nella Chiesa per desiderio di Leone X, che lo nominò arcivescovo di Firenze. Fu proclamato papa il 19 novembre 1523. Si unì alla Francia, all'Inghilterra, agli Svizzeri e a Venezia contro Carlo V, che inviò il connestabile di Borbone ad assediare Roma (1527). La città venne saccheggiata dai lanzichenecchi. Clemente, travestito da mercante, fuggì ad Orvieto; ma poi, riconciliatosi con l'imperatore andò a incoronarlo a Bologna (1530) e ottenne da lui il granducato di Toscana per Cosimo de Medici, come pure il matrimonio di Margherita, figlia naturale di Carlo con Alessandro, bastardo di Lorenzo de Medici, ch'ebbe il titolo di duca di Firenze. Ottenne poi che Caterina de' Medici, figlia legittima di Lorenzo, sposasse Enrico II, re di Francia. Così riuscì ad elevare la sua famiglia al livello dei maggiori sovrani d'Europa.
Rifiutò di sancire il divorzio di Enrico III e Caterina d'Aragona, inimicandosi quel re, e da ciò nacque lo scisma d'Inghilterra. Accrebbe notevolmente il numero degli ecclesiastici, approvando l'istituzione dei canonici regolari barnabiti e quella dei cappuccini, ma nello stesso tempo assisté ai progressi del protestantesimo.
Sepolto a Roma, Santa Maria sopra Minerva.